Galaktozemia - co to jest, przyczyny, objawy

Galaktozemia to rzadka metaboliczna choroba genetyczna. Polega ona na zaburzeniu metabolizmu węglowodanów, przez który organizm nie jest w stanie przetwarzać galaktozy w glukozę. Jej objawy mogą pojawić się już nawet u noworodków. 

Galaktozemia - definicja

Galaktozemia jest rzadkim zaburzeniem genetycznym, dziedziczącym się w sposób autosomalny recesywny. Podstawowym problemem w galaktozemii jest defekt w jednym z czterech enzymów, które są kluczowe w metabolizmie galaktozy, cukru prostego stanowiącego część laktozy. Zaburzenie to prowadzi do kumulacji galaktozy i jej pochodnych w organizmie, co może powodować liczne komplikacje zdrowotne.

Galaktozemia to rzadka genetyczna choroba metaboliczna, w wyniku której organizm nie jest w stanie przetwarzać galaktozy w glukozę.

Definicja galaktozemii

W zdrowym organizmie metabolizm galaktozy odbywa się przez enzymy szlaku Leloir, które przekształcają galaktozę w glukozo-1-fosforan. Glukozo-1-fosforan jest następnie metabolizowany do 6-fosforanu glukozy, który bierze udział w glikolizie, kluczowym procesie energetycznym komórek. Szlak Leloir składa się z kilku etapów, za które odpowiedzialne są enzymy. 

Przyczyny galaktozemii

Przyczyny galaktozemii wynikają bezpośrednio z genetycznych defektów prowadzących do niedoboru lub całkowitego braku funkcji jednego z trzech kluczowych enzymów zaangażowanych w metabolizm galaktozy:

• Galaktokinaza (GALK) – enzym ten inicjuje metabolizm galaktozy poprzez fosforylację galaktozy do galaktozo-1-fosforanu. Mutacje w genie GALK mogą prowadzić do galaktozemii typu II, charakteryzującej się głównie kataraktą, ale mniej ciężkimi objawami ogólnymi.
• 4’-epimeraza UDP-galaktozy (GALE) – enzym ten jest odpowiedzialny za konwersję UDP-galaktozy do UDP-glukozy, co jest kluczowe w dalszych etapach metabolizmu galaktozy. Mutacje w genie GALE mogą skutkować galaktozemią typu III, która może mieć zróżnicowany zakres objawów, od łagodnych do ciężkich, w zależności od stopnia aktywności enzymu.
• Urydylotransferaza galaktozo-1-fosforanu (GALT) – ten enzym przekształca galaktozo-1-fosforan w UDP-galaktozę. Deficyt GALT jest przyczyną klasycznej galaktozemii, znanej również jako galaktozemia typu I, która jest najcięższą formą choroby i może prowadzić do poważnych problemów zdrowotnych, w tym uszkodzeń wątroby, zaburzeń neurologicznych, i opóźnień rozwoju.

Mutacje w tych genach prowadzą do zmniejszonej aktywności lub całkowitego braku aktywności enzymatycznej, co uniemożliwia prawidłowy rozkład galaktozy w organizmie. Ponieważ te enzymy są niezbędne dla szlaku metabolicznego galaktozy, ich brak lub nieprawidłowe funkcjonowanie skutkuje akumulacją toksycznych pośredników metabolicznych, takich jak galaktoza czy galaktozo-1-fosforan. To z kolei prowadzi do objawów klinicznych związanych z galaktozemią.

Rodzaje galaktozemii 

W zależności od genu dotkniętego mutacją oraz specyfiki niedoboru enzymu, można wyróżnić cztery główne rodzaje galaktozemii. Każdy z nich wiąże się z odmiennym obrazem klinicznym oraz różnicami w prognozach i podejściu terapeutycznym:

• Galaktozemia Klasyczna – najczęstsza i najbardziej zbadana forma galaktozemii, wynikająca z mutacji w genie GALT, zlokalizowanym na chromosomie 9. Deficyt urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanu prowadzi do gromadzenia się galaktozy i jej pochodnych w organizmie, co skutkuje poważnymi problemami metabolicznymi i uszkodzeniami narządów, takich jak wątroba czy mózg.
• Galaktozemia Typu III – związana z niedoborem 4’-epimerazy UDP-galaktozy, enzymu kodowanego przez gen GALE, umiejscowionego na chromosomie 1. Zaburzenie to może mieć różnorodne formy przebiegu, w zależności od tego, które tkanki są dotknięte przez niedobór enzymu. Często objawy są łagodne, ograniczające się do obniżenia aktywności GALE w erytrocytach i leukocytach (galaktozemia obwodowa). W cięższych przypadkach może dojść do nasilonych objawów podobnych do tych obserwowanych w galaktozemii klasycznej.
• Galaktozemia Typu II – spowodowana brakiem lub niedoborem galaktokinazy, kodowanej przez gen GALK1 na chromosomie 17. Jest to stosunkowo łagodna forma galaktozemii, która nie prowadzi do akumulacji toksycznego galaktozo-1-fosforanu w narządach, takich jak nerki, wątroba czy mózg. Głównym objawem jest zaćma wczesnodziecięca wynikająca z nagromadzenia galaktitolu w soczewce oka. Rzadziej może występować zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego czy obrzęk mózgu.
• Galaktozemia związana z genem GALM – mniej typowy typ, w którym mutacje dotyczą genu kodującego mutarotazę galaktozy. Ta forma galaktozemii jest mniej rozpowszechniona i słabiej poznana, ale wiadomo, że mutarotaza odgrywa rolę w przemianie alfa-galaktozy do beta-galaktozy, co jest istotne w metabolizmie tego cukru.

Objawy galaktozemii

Objawy galaktozemii klasycznej mogą być widoczne już w pierwszych dniach życia noworodka. Często u dziecka występuje niechęć do jedzenia przy pierwszym karmieniu, co może być połączone z reakcjami alergicznymi, intensywnymi wymiotami oraz biegunką. Noworodek może wykazywać obniżone napięcie mięśniowe, co wpływa na ogólny stan zdrowia, obejmujący brak przyrostu wagi, powiększenie śledziony i wątroby, a także zaburzenia krzepnięcia krwi. Typowe są również hipoglikemia oraz stan apatii i nadmierna senność dziecka. Znamiennym dla galaktozemii jest przedłużający się okres żółtaczki patologicznej.

W badaniach laboratoryjnych stwierdza się wzrost aktywności aminotransferaz, podwyższone stężenie bilirubiny oraz deficyty czynników krzepnięcia wytwarzanych przez wątrobę. Występują również kwasica metaboliczna, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej oraz objawy uszkodzenia nerek, takie jak białkomocz, galaktozuria, glikozuria oraz obecność białych i czerwonych krwinek w moczu.

Zmętnienie soczewki oka lub zaćma obserwuje się u części noworodków, a dzieci z galaktozemią są bardziej narażone na zakażenia dróg oddechowych oraz posocznice bakteryjną wywołaną przez bakterię E. coli. Rzadziej pojawia się obrzęk mózgu. W miarę rozwoju choroby u dzieci mogą pojawić się trwałe uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia rozwoju psychomotorycznego, nieprawidłowości neurologiczne oraz zaburzenia zachowania.

U dziewczynek mogą występować uszkodzenia jajników prowadzące do opóźnionego dojrzewania płciowego, zaburzeń owulacji i miesiączki oraz przedwczesnego przekwitania. U kobiet stwierdza się także problemy z mineralizacją i strukturą kości oraz hipogonadyzm hipergonadotropowy.

Diagnostyka galaktozemii 

Diagnostyka galaktozemii rozpoczyna się, gdy u pacjenta pojawiają się pierwsze objawy sugerujące to zaburzenie. Ważne jest, aby jak najszybciej przeprowadzić specjalistyczne badania krwi i moczu, które umożliwią dokładną diagnozę i odpowiednie podejście terapeutyczne. Kluczowe badania diagnostyczne obejmują określenie aktywności urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanu (GALT) w erytrocytach, co pozwala na bezpośrednie wykrycie niedoborów tego enzymu, co jest typowe dla galaktozemii klasycznej. Ponadto, mierzy się stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy występuje hipoglikemia, oraz poziom galaktitolu w moczu, toksycznego metabolitu galaktozy, który gromadzi się w organizmie w wyniku zaburzeń metabolicznych.

Pomiar poziomu galaktozo-1-fosforanu we krwi również dostarcza istotnych informacji, ponieważ jego podwyższone stężenie jest bezpośrednim wynikiem zaburzeń w metabolizmie galaktozy. W diagnostyce noworodków często stosowany jest także test bibułowy Beutlera i Baludy, który umożliwia szybkie oznaczenie aktywności GALT w suchej kropli krwi. Ten prosty test przesiewowy może być wykonany już w pierwszych dniach życia dziecka, co jest kluczowe dla wczesnej interwencji.

Nowoczesne metody diagnostyczne, a w tym genetyczny test Infano, który wykorzystuje technikę sekwencjonowania nowej generacji (NGS) do analizy DNA z wymazu z wewnętrznej strony policzka, pozwalają na wykrycie nie tylko galaktozemii, ale i wielu innych chorób genetycznych. Test ten może identyfikować specyficzne mutacje genu GALT, a dokładnie Q188R i K285N.