Tyrozynemia - co to jest, przyczyny, objawy

Tyrozynemia to rzadka choroba wynikająca z genetycznych defektów w metabolizmie tyrozyny, jednego z kluczowych aminokwasów biorących udział w wielu funkcjach organizmu. Jest to stan, który może prowadzić do poważnych problemów zdrowotnych, a w tym uszkodzenia wątroby i nerek, a także komplikacji neurologicznych. 

Tyrozynemia - definicja

U pacjentów z tyrozynemią dochodzi do niemożności prawidłowego przetwarzania tyrozyny przez co, w wyniku enzymatycznej niewydolności, następuje akumulacja tyrozyny i jej metabolitów pośrednich w organizmie. Te nagromadzone substancje stają się toksyczne dla różnych tkanek, w tym dla wątroby i nerek, co prowadzi do rozwoju objawów klinicznych.

Tyrozynemia to schorzenie metaboliczne o podłożu genetycznym, charakteryzujące się zaburzeniem przemiany aminokwasu tyrozyny.

Definicja tyrozynemii

Mechanizm dziedziczenia tyrozynemii jest autosomalny recesywny, co oznacza, że aby doszło do manifestacji choroby, dziecko musi odziedziczyć dwie kopie mutowanego genu, po jednej od każdego z rodziców. Wyróżnia się kilka typów tyrozynemii, z których każdy jest związany z defektem innego enzymu biorącego udział w metabolizmie tyrozyny. Zarządzanie chorobą obejmuje dietę ubogą w tyrozynę i fenylalaninę oraz zastosowanie leków mających na celu ograniczenie produkcji toksycznych metabolitów.

Przyczyny tyrozynemii 

Tyrozynemia wynika z genetycznych zaburzeń w metabolizmie tyrozyny, aminokwasu niezbędnego w licznych procesach biologicznych organizmu. Każdy typ tyrozynemii jest powiązany z mutacjami w różnych genach, które są odpowiedzialne za kodowanie enzymów zaangażowanych w katabolizm tyrozyny.

Mechanizm dziedziczenia tyrozynemii jest autosomalny recesywny, co oznacza, że aby doszło do ekspresji choroby, dziecko musi odziedziczyć dwie zmutowane kopie genu: po jednej od każdego z rodziców. Rodzice noszący jedną kopię zmutowanego genu zazwyczaj nie wykazują objawów choroby, ale mają 25% szans na przekazanie zmutowanych genów swojemu potomstwu, jeśli oboje są nosicielami mutacji.

Typy tyrozynemii 

Wyróżnia się trzy główne postacie tyrozynemii, każda z nich charakteryzuje się deficytem różnych enzymów zaangażowanych w metabolizm tyrozyny:

Tyrozynemia typ I 

Jest to najczęściej występująca forma tej choroby, wynikająca z mutacji genu kodującego enzym hydroksylazę fumaryloacetooctanową (FAH). Mutacja ta prowadzi do braku aktywności tego enzymu, co skutkuje gromadzeniem się szkodliwych metabolitów w wątrobie. Częstość występowania tego typu tyrozynemii szacuje się na 1 przypadku na 100 000 do 120 000 narodzin. Leczenie obejmuje farmakologiczną kontrolę akumulacji toksyn oraz transplantację wątroby.

Tyrozynemia typ II 

Znana jest również jako zespół Richnera-Hanharta. Powoduje ją niedobór aminotransferazy tyrozynowej, co prowadzi do gromadzenia się tyrozyny w skórze i rogówce, manifestując się bólem oraz zmianami skórnymi i okulistycznymi. Częstość występowania jest nieznana; literatura medyczna opisuje mniej niż 150 przypadków. Zarządzanie obejmuje dietę o ograniczonej zawartości tyrozyny i fenylalaniny oraz stosowanie leków wspomagających.

Tyrozynemia typ III

Jest to forma choroby spotykana bardzo rzadko, z zaledwie kilkoma opisanymi przypadkami na świecie. Jest spowodowana defektem w genie kodującym 4-hydroksyfenylopirogronian dioxygenazę, enzym zaangażowany w dalsze etapy rozkładu tyrozyny. Kliniczne objawy tego typu tyrozynemii są mniej wyraźne w porównaniu z innymi typami i mogą obejmować zaburzenia neurologiczne.

Objawy tyrozynemii 

Objawy tyrozynemii mogą pojawić się już w pierwszych miesiącach życia dziecka, kiedy to kumulacja szkodliwych produktów przemiany tyrozyny prowadzi do szeregu komplikacji zdrowotnych. Nadmiar tyrozyny i jej metabolitów w krwi wpływa przede wszystkim na uszkodzenie wątroby i nerek, gdzie gromadzące się toksyczne metabolity przyczyniają się do rozwoju poważnych schorzeń. Wątroba, będąca głównym organem metabolizmu, może ulec uszkodzeniu aż do rozwoju raka wątrobowokomórkowego. Z kolei w nerkach uszkodzenie może prowadzić do krzywicy hipofosfatemicznej, zaburzenia powiązanego z nieprawidłowym metabolizmem fosforanów.

Ponadto, obserwuje się opóźnienie rozwoju umysłowego, które jest wynikiem neurotoksycznego działania gromadzących się substancji. Uszkodzenia narządu wzroku również mogą wystąpić, objawiając się w różnych stopniach, w zależności od typu tyrozynemii i skuteczności wdrożonego leczenia. Te różnorodne objawy wymagają kompleksowej diagnostyki i szybkiej interwencji medycznej, aby zminimalizować negatywne skutki choroby i poprawić jakość życia pacjentów.

Diagnozowanie tyrozynemii 

Rozpoznanie tyrozynemii jest bardzo ważne dla wczesnego wdrożenia terapii, co ma zasadnicze znaczenie dla prognozy pacjenta. Diagnostyka tyrozynemii typu I opiera się przede wszystkim na identyfikacji podwyższonego poziomu bursztynyloacetonu w moczu, osoczu, lub na badaniu suchej kropli krwi. Dodatkowo, badania laboratoryjne mogą ujawnić zaburzenia w zakresie układu krzepnięcia, obniżony poziom albumin w surowicy, a także zwiększone stężenia alfa-fetoproteiny, tyrozyny, fenyloalaniny oraz metioniny w surowicy krwi.

W przypadku tyrozynemii typu II, diagnoza jest stawiana głównie na podstawie klinicznego obrazu choroby oraz laboratoryjnych wykryć zwiększonych poziomów tyrozyny w surowicy krwi i moczu, a także obecności jej metabolitów w moczu. Ostateczne potwierdzenie diagnozy dla obu typów choroby zapewniają testy genetyczne, które identyfikują mutacje odpowiedzialne za dysfunkcję enzymatyczną.

Leczenie tyrozynemii

Leczenie tyrozynemii skupia się przede wszystkim na trzech kluczowych aspektach: dietetycznym zarządzaniu chorobą, farmakoterapii oraz interwencjach chirurgicznych. 

Dieta eliminacyjna

Podstawą leczenia jest ścisła dieta niskotyrozynowa i niskofenyloalaninowa. Ograniczenie tych aminokwasów w diecie jest niezbędne, ponieważ tyrozyna jest syntetyzowana z fenyloalaniny. Dieta taka musi być skrupulatnie planowana i monitorowana przez specjalistów w dziedzinie dietetyki, aby zapewnić odpowiednią ilość pozostałych niezbędnych składników odżywczych, szczególnie w kontekście wzrostu i rozwoju dzieci.

Farmakoterapia 

W leczeniu tyrozynemii typu I powszechnie stosowany jest nitisynon, lek hamujący enzym 4-hydroksyfenylopirogronian dioxygenazę, który zapobiega dalszej akumulacji szkodliwych metabolitów tyrozyny w organizmie. Lek ten znacząco poprawia jakość życia pacjentów i zmniejsza ryzyko poważnych komplikacji, takich jak uszkodzenie wątroby i nerek. W przypadku tyrozynemii typu II leczenie farmakologiczne może obejmować stosowanie maści zawierających substancje, które wspomagają leczenie uszkodzeń skóry i oczu.

Interwencje chirurgiczne

W przypadkach ciężkiego uszkodzenia wątroby, które nie reaguje na standardowe metody leczenia, może być konieczna transplantacja wątroby. Jest to zabieg, który może całkowicie wyeliminować metaboliczne przyczyny tyrozynemii typu I, ponieważ nowa wątroba posiada zdolność do prawidłowego metabolizowania tyrozyny.

Co więcej, badania nad nowymi metodami leczenia, w tym terapie genowe, mają na celu opracowanie bardziej skutecznych i mniej inwazyjnych opcji leczenia tyrozynemii. Te podejścia znajdują się jednak na różnych etapach badań klinicznych i nie są szeroko dostępne.